Moderna en de mRNA genetische manipulatie

Engels bronartikel automatisch vertaalt via google

Deze mysterieuze biotech van $ 2 miljard onthult de geheimen achter zijn nieuwe medicijnen en vaccins. Science bezocht Moderna in 2017 voor een vroege blik op zijn innovatieve op RNA gebaseerde technologie voor medicijnen en vaccins.

*Update, 16 november 2020, 09:10 uur: Moderna heeft vandaag aangekondigd dat haar experimentele mRNA-vaccin voor COVID-19 een beschermende werkzaamheid van 94,5% bereikte in een tussentijdse analyse van een proef met 30.000 personen. In 2017 bezocht Science Moderna om een ​​kijkje te nemen in haar kerntechnologie en haar brede ambities.

Ons verhaal van 1 februari 2017 staat hieronder: (zie ook artikel : Moderna, een biotech met een waarde van meer dan $ 1 miljard, ondanks het feit dat er geen goedgekeurde producten zijn, publiceert eindelijk haar eerste proefgegevens bij mensen van 2017

CAMBRIDGE, MASSACHUSETTS – Tijdens een recente ochtendbijeenkomst van wetenschappelijke leiders bij Moderna Therapeutics, belandde het gesprek in de richting van het filosofische. Biochemicus Melissa Moore, onlangs ingehuurd om RNA-onderzoek te leiden bij biotech in de omgeving van Boston, had iets in haar hoofd: hype.

Concreet dacht ze aan Gartners hype-cyclus, een glad model van een IT-onderzoeksbureau, waarin elke nieuwe technologie een “piek van opgeblazen verwachtingen” bestijgt, wegzakt in een “dal van desillusie”, en vervolgens de “helling van verlichting” om een ​​”plateau van productiviteit” te bereiken. Waar op deze curve, vroeg ze zich af tegen Moderna’s president, Stephen Hoge, was hun technologie?

De vraag is toepasselijk. Moderna is gebaseerd op het idee dat boodschapper-RNA (mRNA), het molecuul dat genetische instructies van DNA doorgeeft aan de eiwitproductiemachinerie van de cel, kan worden omgebouwd tot een veelzijdige reeks medicijnen en vaccins. Deze strengen instructies zouden onze cellen kunnen leren om alles te maken wat nodig was om ziekten te behandelen of te voorkomen: virusdodende antilichamen, verkwistende enzymen, hartverscheurende groeifactoren. De bereidheid van farmaceutische giganten en investeerders om op dat uitgangspunt te wedden voor een bedrag van bijna $ 2 miljard heeft golven van zowel hype als scepticisme ontketend.

Moderna heeft in gepubliceerde artikelen weinig details gedeeld over de technologie die het ontwikkelt, hoewel er aanwijzingen zijn in de overvloedige octrooiaanvragen. Tot voor kort werden zelfs de doelwitten van geneesmiddelen die al in klinische onderzoeken waren niet gepubliceerd.

Maar naarmate er meer proeven op gang komen, stelt Moderna zich voorzichtig open. Het bedrijf ging akkoord met het verzoek van Science om toegang te krijgen tot enkele van zijn onderzoekers en laboratoria van de afgelopen maanden. En vorige maand, op de jaarlijkse JP Morgan Healthcare Conference in San Francisco, Californië, onthulde CEO Stéphane Bancel Moderna’s eerste ronde van kandidaat-geneesmiddelen, waaronder vaccins voor Zika en griep, en een therapie voor hartfalen.

De verwachtingen zijn hooggespannen. Een startup zijn met een waarde van meer dan een miljard dollar – een anomalie die durfkapitalisten een eenhoorn noemen – wordt kritisch bekeken, en velen vragen zich af of de pijplijn van Moderna, die voorlopig voornamelijk uit vaccins bestaat, zal worden uitgebreid om overeen te komen met de oorspronkelijke visie van het bedrijf op mRNA als een breed behandelplatform. “Er zijn veel echt grote beloften gedaan”, zegt Jason Schrum, een biotechnologieconsulent in San Francisco en een voormalig medewerker van Moderna. “Dat is waar mensen aan vastklampten; ze willen dat de beloften waar zijn, en ze willen dat de investering er echt iets zinvols van maakt.”

Met andere woorden, het dal van de desillusie dreigt, als het nog voor de boeg ligt, diep te zijn.

Het koninkrijk van het leven hacken

De visie van een mRNA-medicijn heeft wetenschappers decennia lang verleid. “Het is een enorm idee”, zegt Michael Heartlein, hoofd van mRNA-onderzoek bij een concurrerende biotech genaamd RaNA Therapeutics, slechts een paar straten verderop. “Elk eiwitdoelwit [waar] je een potentieel therapeutisch middel kunt bedenken, je kunt dat benaderen met mRNA.” Het enkelstrengs molecuul zet een tijdelijke eiwitfabriek op buiten de celkern en hecht zich aan ribosomen. Deze cellulaire machinerie vertaalt de sequentie van vier soorten nucleosiden – adenosine, cytidine, uridine en guanosine – in een eiwit. Dan verslechtert het binnen een dag.

Het samenstellen van deze chemische instructies zou een snellere en meer aanpasbare manier kunnen zijn om medicijnen te maken dan de individuele eiwitten zelf in grote bioreactoren te produceren. En het zou wetenschappers in staat stellen eiwitten af ​​te leveren die in cellen werken of hun membranen overspannen, wat een uitdaging is om van buitenaf te introduceren. Een mRNA-medicijn zou ook gemakkelijker te controleren zijn dan traditionele gentherapie. Net als mRNA kan gentherapie cellen ertoe aanzetten om therapeutische eiwitten te maken, maar het introduceert meestal DNA dat onvoorspelbaar in het genoom kan worden geïntegreerd.

Als je de regels van mRNA kunt hacken, “is in wezen het hele koninkrijk van het leven beschikbaar om mee te spelen”, zegt Hoge, een arts van opleiding die een functie als gezondheidszorganalist verliet om in 2012 president van Moderna te worden. vertaling om ziekte te bestrijden “is eigenlijk geen biologie met een superhoog risico”, voegt hij eraan toe. “Het is wat je genen zouden doen als ze rationele acteurs waren.”

Een belangrijk probleem is echter dat ons lichaam normaal binnenkomend mRNA zou vernietigen voordat het op gang zou kunnen komen. Het is een relatief groot molecuul dat vatbaar is voor afbraak, en wat onze cellen betreft, wordt verondersteld dat het uit de kern komt, waar het wordt getranscribeerd van DNA. RNA dat van buiten de cel binnendringt, is het kenmerk van een virus en ons immuunsysteem heeft manieren ontwikkeld om het te herkennen en te vernietigen.

Engineering van de boodschapper

Biochemicus Katalin Karikó hoorde dit argument keer op keer toen ze in het begin van de jaren 2000 aan mRNA sleutelde in haar biochemielaboratorium van de University of Pennsylvania (UPenn). Maar zij en haar UPenn-collega Drew Weissman vonden een manier om de typische ontstekingsreactie van cellen te temmen door een van de vier bouwstenen van mRNA, uridine, aan te passen. Het assembleren van mRNA met behulp van pseudouridine, een nucleosidevariant die van nature in het lichaam voorkomt, verminderde sterk de neiging van immuunschildwachters, dendritische cellen genaamd, om als reactie ontstekingsmoleculen af ​​​​te schieten, meldden ze in 2005.

In muisstudies bleek dit mRNA stabiel genoeg om in het lichaam te blijven hangen en eiwitten te maken. Karikó en Weissman richtten een bedrijf op dat met de ontdekking medicijnen hoopte te ontwikkelen, en wonnen bijna een miljoen dollar aan subsidies voor kleine bedrijven van de Amerikaanse overheid voor dierstudies. Maar kort nadat het geld binnen was, zegt Karikó, verkocht de universiteit de licentie voor intellectueel eigendom, en de inspanning bereikte nooit klinische proeven. “Ik kon geen oor vinden,” herinnert ze zich, “iemand die zou zeggen: ‘O, laten we het proberen.'”

Maar toen het team van stamcelbioloog Derrick Rossi in het Boston Children’s Hospital pseudouridine-bevattend mRNA gebruikte om eiwitten te coderen die rijpe cellen in stamcellen transformeerden, vond hij nogal wat oren. Serie-ondernemer Robert Langer van het Massachusetts Institute of Technology (MIT) en Noubar Afeyan, CEO van de durfkapitaalonderneming Flagship Pioneering, beide in Cambridge, zagen de verdiensten van een geheel nieuwe klasse medicijnen – en het idee van Moderna was geboren.

Het bedrijf, dat in 2011 van start ging met Flagship-financiering, zette snel zijn zinnen op nieuwe (en octrooieerbare) nucleoside-modificaties die een nog kleinere immuunrespons zouden veroorzaken dan pseudouridine. “Dit spul werkte een beetje”, zegt Hoge, “dus waarom zou je het niet veel laten werken?”

Aanvankelijk opererend in “stealth-modus” – zonder aankondiging van het bestaan ​​ervan – screende het team van Modernna mRNA dat was samengesteld uit verschillende gemodificeerde nucleosiden en kwam op één genaamd 1-methylpseudouridine. Het droeg een chemische “bult” waarvan het team vermoedde dat het verhinderde dat het vastzat in belangrijke receptoren op het oppervlak van immuuncellen.

Terwijl de gegevens in 2011 en 2012 binnenstroomden, begon Bancel, die van het Franse diagnosebedrijf bioMérieux naar Moderna was gekomen, een pitch uit te werken. Hij betrapte potentiële investeerders op een ongunstige tijd: velen hadden pijn van teleurstellende proeven met RNA-interferentietherapieën, die kort, dubbelstrengs RNA gebruiken om de productie van ziekteverwekkende eiwitten te verstoren. “Niemand had gekraakt hoe RNA stabiel genoeg te maken om een ​​therapeutisch middel te zijn”, zegt Mene Pangalos, hoofd van de Innovative Medicines and Early Development Biotech Unit bij AstraZeneca in Cambridge, VK

Bancel liet Pangalos en zijn team twee onderzoeken zien waarin een injectie van gemodificeerd mRNA dat pseudouridine bevat, niet-menselijke primaten ertoe aanzette om twee menselijke eiwitten tot expressie te brengen. Onder tientallen muisstudies presenteerde hij werk onder leiding van Kenneth Chien, medeoprichter van Moderna, en vervolgens aan de Harvard Medical School in Boston, waaruit bleek dat muizen die herstelden van een geïnduceerde hartaanval langer overleefden en sterkere harten hadden wanneer ze werden geïnjecteerd met mRNA dat codeert voor een eiwit dat bloed aandrijft vaatvorming – vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF).

“Dat maakte ons enthousiast”, zegt Pangalos, die graag de pijplijn van cardiovasculaire geneesmiddelen van AstraZeneca wilde opbouwen. “Het was ongelooflijk hoog risico. Het was onbeproefd en niet getest.” Maar als het voor één ziekte zou kunnen werken, zou het waarschijnlijk voor velen werken. Het veranderen van het ziektedoel vereiste geen ontwikkeling of identificatie van een geheel nieuw medicijn, alleen het veranderen van de mRNA-sequentie. En hoewel veel van de eerste dierstudies mRNA’s met pseudouridine gebruikten, begon Moderna’s nieuwe chemie al beter te presteren dan die eerste generatie in knaagdierstudies. “Ik denk niet dat het zo moeilijk was om je voor te stellen dat de technologie zou blijven verbeteren, gezien wat ze aan het doen waren”, zegt Pangalos. In maart 2013, een paar maanden nadat Moderna zich aan de wereld had aangekondigd,

Schrum, die het vroege scheikundeonderzoek bij Moderna leidde en enkele van de ontdekkingen achter zijn oorspronkelijke patenten deed, had het bedrijf verlaten tegen de tijd dat de AstraZeneca-deal werd bezegeld. Voor hem was de som verbazingwekkend, gezien de voorlopige bevindingen die hij had gezien. “Er was veel opwinding dat deze [technologie] op alles kan worden toegepast, en dat dit een wondermiddel is”, zegt hij. Voordat hij potentiële investeerders en partners ontmoette, herinnert hij zich dat het Moderna-team “verwoed was om een ​​of ander soort gegevens te krijgen, alleen algemene gegevens, zonder heel veel bijzonderheden.” Het winnen van die vroege investeringen, volgens zijn schatting, “komt neer op verkoop.”

Moderna’s gewaagde uitgangspunt inspireerde de krantenkoppen en vergeleek het met een jonge Genentech, de beroemdste succesvolle van alle biotechbedrijven. Bancel houdt ondertussen vol dat hij het bedrijf nooit heeft gehyped. “We hebben nooit gezegd: ‘Oh kijk naar mRNA, we gaan 2 miljoen ziekten genezen.’ Nee, we zeiden: ‘Wat als? Wat als dit zou kunnen werken?'” Maar naarmate er meer geld binnenstroomde – $ 100 miljoen van Alexion Pharmaceuticals om zeldzame ziekten te bestrijden, $ 100 miljoen van Merck voor een set antivirale medicijnen – het beeld van Bancel als een onbezonnen nieuwkomer met een fris pak en een gedurfde pitch werd een deel van de mystiek van het bedrijf.

Afeyan van Flagship, die Bancel rekruteerde, noemt zo’n uitbeelding irrelevant “sociale wetenschap” die de technologie van Moderna korte metten maakt. “Er is hier echte wetenschap”, zegt hij. “Er zijn echte gegevens, er zijn echte moleculen.”

Verbluffende gegevens

Moderna heeft nu meer geld om naar die moleculen te gooien dan de meeste biotechs kunnen dromen, hoewel het verre van de enige groep is die op zoek is naar mRNA-medicijnen. De Duitse biotech CureVac heeft bijvoorbeeld op mRNA gebaseerde vaccins voor hondsdolheid en kanker naar klinische proeven gebracht, en Karikó leidt nu een onderzoeksteam bij BioNTech in Mainz, Duitsland, dat zich richt op op mRNA gebaseerde medicijnen.

Maar weinig bedrijven hebben zich in nucleoside-engineering verdiept zoals Moderna heeft gedaan, of hebben vanaf het begin zo’n breed scala aan ziekten nagestreefd. Naast haar platformonderzoek van $ 100 miljoen per jaar, runt Moderna vier volledige ondernemingen die zich richten op geneesmiddelen voor infectieziekten, zeldzame ziekten, immuno-oncologie en gepersonaliseerde kankervaccins. Het heeft ongeveer 430 fulltime medewerkers, verspreid over drie gebouwen rond het biotech-dichte Kendall Square. Hogere mensen zijn te herkennen aan zwart-witfoto’s die aan de deuren van hun kantoor hangen.

Dankzij de royale financiering heeft Moderna productiefaciliteiten kunnen opzetten die meer dan 1000 nieuwe, op bestelling gemaakte mRNA per maand kunnen produceren. (“Moderna heeft waarschijnlijk meer RNA gemaakt door in vitro transcriptie dan de hele mensheid ooit”, grapt Edward Miracco, een senior wetenschapper in zijn procesinnovatieteam.) En het heeft veel parallelle dierproeven mogelijk gemaakt om verschillende mRNA te karakteriseren en de meest veelbelovend. “Als je een experiment met 25 armen moet uitvoeren, doe het dan gewoon”, herinnert Bancel zich tegen zijn team. “We hebben het geld, we hebben de infrastructuur. Doe gewoon de juiste wetenschap.”

Er is veel wetenschap voor nodig geweest om mRNA te laten werken als een medicijn. Sommige van Moderna’s meest veelbelovende vroege kandidaten, hoewel ze op hun tenen voorbij het immuunsysteem konden komen, produceerden in dierstudies teleurstellende hoeveelheden eiwit. Dezelfde nucleoside-modificaties die mRNA stiekemer maakten, maakten het ook minder herkenbaar voor het ribosoom. “Als je daar probeert binnen te sluipen en iets te maken, moet je er verdomd natuurlijk uitzien”, zegt Hoge. Moderna moest uitzoeken welke kenmerken van natuurlijk voorkomend mRNA het belangrijkst waren voor translatie en hoe ze te herstellen.

Tegen de zomer van 2013 verspreidde het nieuws over de ambities van het bedrijf zich in academische laboratoria, waaronder die van Melissa Moore aan de University of Massachusetts Medical School in Worcester. Moore had haar carrière besteed aan het bestuderen van de fijne kneepjes van hoe ontluikend mRNA in de kern wordt gesplitst en wordt geladen met eiwitten om een ​​complex te worden dat bekend staat als een boodschapper-ribonucleoproteïne (mRNP). In die jaren was ze ook gefrustreerd geraakt door het aantal meer mannelijke dan vrouwelijke wetenschappers dat adviesfuncties bekleedde bij biotechbedrijven. Toen een collega haar over Moderna vertelde, besloot ze erop uit te trekken.

“Hoewel we veel gemeenschappelijke connecties hebben, geloof ik niet dat jij en ik elkaar ooit hebben ontmoet”, schreef ze in een e-mail aan Tony de Fougerolles, die toen Chief Scientific Officer van Moderna was. “Ik ben misschien wel ’s werelds expert over hoe de synthetische geschiedenis en eiwitcomplementen van mRNP’s bijdragen aan genexpressie.” Misschien, opperde Moore, zou haar kennis het product van Moderna kunnen verbeteren. “Ik herinner me dat ik naar huis ging en emotioneel uitgeput was, omdat ik mezelf gewoon helemaal naar buiten had gebracht”, zegt ze. “Ik had nog nooit zoiets gedaan, maar ik wist dat ik het moest doen.”

De Fougerolles nodigde Moore uit om een ​​seminar te geven, wat leidde tot een gesponsorde onderzoeksovereenkomst en uiteindelijk tot een positie in de wetenschappelijke adviesraad. Vorig jaar verliet Moore haar vaste aanstelling om Chief Scientific Officer te worden van het onderzoeksplatform van Moderna. “Ik had de volgende 15 jaar kunnen besteden aan de zwendel, meer papieren uitgeven, meer studenten opleiden”, zegt ze, “maar als ik 80 of 90 ben en ik terugkijk op mijn leven, zou ik spijt hebben van die beslissing.”

Het academische werk van Moore heeft een contra-intuïtieve theorie over mRNA naar voren gebracht. Het lijkt misschien dat de secundaire structuur – de vouwen en lussen veroorzaakt door binding tussen nucleosiden in de streng – de eiwitproductie zou moeten belemmeren. Te veel structuur zou het ribosoom kunnen dwingen extra werk te doen om de streng te ontwarren of zelfs de translatie helemaal te blokkeren. Maar bevindingen in het laboratorium van Moore ondersteunden de opvatting dat mRNA-strengen met meer van de nucleosiden die de neiging hebben om hechte bindingen te vormen, in feite gemakkelijker zijn voor ribosomen om te vertalen.

Het bio-informaticateam van Moderna deed parallelle ontdekkingen. Zelfs tussen mRNA’s met dezelfde sequentie ontdekten ze dat verschillende gemodificeerde nucleosiden verschillende hoeveelheden eiwit produceerden. En nucleosiden met de neiging om strakkere structuren te vormen, waren productiever. Het team wist dat de frequentie en plaatsing van de gemodificeerde nucleosiden in de streng veranderde hoe het vouwde, en dus hoe het interageerde met het ribosoom. En omdat biljoenen en biljoenen verschillende nucleosidesequenties voor hetzelfde eiwit kunnen coderen, waren er tal van manieren om efficiëntere te maken, op voorwaarde dat ze konden worden voorspeld.

Hierdoor dook het Moderna-team diep in de structuur van mRNA. Om te modelleren hoe veranderingen in één atoom de binding tussen nucleosiden beïnvloedden, schakelden ze een expert in kwantumchemie in, Michelle Hall. “Toen ik op zoek ging naar banen in de industrie, zeiden mensen: ‘Oh, dat is schattig. Niemand doet dat in de industrie'”, herinnert Hall zich. “Het blijkt niet waar te zijn.”

Haar berekeningen informeerden een algoritme dat voor een bepaald eiwit voorspelt welke mRNA-sequentie de structuur zou produceren die het meest aantrekkelijk is voor een ribosoom. Bij veel kandidaat-geneesmiddelen zag het team een ​​meervoudige toename van de eiwitproductie met behulp van de nieuwe ontwerpen. Bancel herinnert zich de ontmoeting toen ze deze doorbraak beschreven: “Ze bliezen mijn hersens op de muren.”

De hype-curve vermijden

Externe onderzoekers kunnen nog niet inschatten hoe verbluffend het fundamentele onderzoek van Moderna zou kunnen zijn. “Het zou geweldig zijn om de gegevens uit Moderna te zien”, zegt Paul Agris, een analytische biochemicus aan de State University van New York in Albany’s RNA Institute, die tientallen jaren heeft besteed aan het bestuderen van de gevolgen van het modificeren van RNA-nucleosiden.

Maar voorlopig is het enige gepubliceerde artikel van het bedrijf dat van de groep van Chien over het produceren van VEGF bij muizen. Het heeft niet onthuld welk gemodificeerd nucleoside in de nieuwste generatie kandidaat-geneesmiddelen zit. En het lanceerde zijn eerste twee fase I-onderzoeken zonder aan te kondigen op welke ziekten ze gericht waren – een beslissing die Bancel toeschrijft aan de angst dat financiële markten het bedrijf voortijdig in een bepaald vakgebied zouden stoppen. (Onderzoekers zijn niet verplicht fase I-onderzoeken te registreren bij ClinicalTrials.gov.)

De leiders van Moderna beweren dat ze onderzoek hebben onthuld zoals de meeste particuliere bedrijven dat doen – door het gedetailleerd te beschrijven in octrooiaanvragen. “Het was geen bewuste poging om geheimzinnig te doen”, zegt Hoge. “Het publiceren was op zich geen aandachtspunt voor ons. Het was zelfs niet eens duidelijk dat het ergens op onze prioriteitenlijst stond.”

Voor veel onderzoekers die met bedrijven hebben gewerkt, is dat niet verwonderlijk. “Het is een zeer competitief veld en ze hebben de beslissing genomen dat ze niet een heleboel artikelen willen publiceren. Dat is logisch”, zegt Daniel Anderson, een moleculair geneticus die aan het MIT systemen voor medicijnafgifte ontwikkelt. “Het publiceren van kranten kan opwinding opwekken. … Maar als je heel veel mensen en heel veel geld hebt, kan het slim zijn om gewoon stil te blijven en je technologie te ontwikkelen en er een patent op te nemen.”

Stemmen van vertrouwen

Het dichthouden van zijn gegevens lijkt Moderna’s vermogen om geld in te zamelen en zijn medicijnen te bevorderen niet te hebben geschaad. Maar nu behandelingen bij mensen worden geïnjecteerd, “is er een zekere verplichting voor patiënten om dat verhaal te vertellen”, zegt Hoge. Het bedrijf heeft verschillende manuscripten ingediend bij tijdschriften en beschreef vorige maand de verzameling medicijnen die in de pijplijn zit.

Er zijn al veiligheidsproeven bij mensen begonnen voor vaccins tegen twee griepstammen en het Zika-virus, en voor een vierde niet nader genoemd viraal vaccin dat is ontwikkeld in samenwerking met Merck. In elk geval codeert het mRNA voor virale eiwitten die geïnfecteerde cellen normaal zouden presenteren om het immuunsysteem te activeren en een infectie af te weren. Vorige maand begon Moderna ook met het testen van haar VEGF-medicijn, ontwikkeld met AstraZeneca. Het voor de groeifactor coderende mRNA is bedoeld voor de behandeling van hart- en vaatziekten en voor langzame wondgenezing bij diabetes en wordt eerst onder de huid van proefpersonen geïnjecteerd om de veiligheid te evalueren.

Moderna voert ook dierveiligheidstests uit van een gepersonaliseerd kankervaccin dat zou coderen voor immuunactiverende eiwitten die uniek zijn voor de kankercellen van een persoon, op basis van genetische sequentiebepaling van hun tumor. Een ander mogelijk kankergeneesmiddel, in afwachting van goedkeuring door de regelgevende instanties voor een klinische proef, bestaat uit mRNA voor een oppervlakte-eiwit genaamd OX40L dat, wanneer het in een tumor wordt geïnjecteerd, T-cellen ertoe aanzet om zich te vermenigvuldigen en aan te vallen.

De presentatie van vorige maand kreeg ook aandacht voor wat het niet beschreef: proeven met medicijnen die ontbrekende of gebrekkige eiwitten vervangen om chronische ziekten te behandelen. De meeste van Moderna’s geavanceerde kandidaten zijn vaccins, die slechts een lage dosis mRNA nodig hebben die genoeg eiwit maakt om het immuunsysteem op gang te brengen. En ze worden allemaal lokaal toegediend, onder de huid of in een spier of tumor. Om levenslange ziekten aan te pakken waarbij patiënten een belangrijk eiwit missen, zoals een enzym dat giftige stoffen uit het lichaam verwijdert, zullen mRNA-medicijnen waarschijnlijk decennialang intraveneus moeten worden toegediend. Dat maakt zelfs milde toxiciteit of subtiele immuunreacties een potentiële dealbreaker.

Een groot deel van het risico komt neer op formulering – de moleculaire verpakking die mRNA in cellen vervoert en beschermt tegen breuk door enzymen onderweg. “Daar zijn de doorbraken echt nodig”, zegt RaNA’s Heartlein. Veel RNA-medicijnen hebben tot nu toe het nucleïnezuur ingekapseld in nanodeeltjes gemaakt van lipiden. Maar omdat mRNA zo groot is – ongeveer 100 keer de lengte van het RNA dat wordt gebruikt voor interferentietherapieën – is het moeilijker te stabiliseren en in te kapselen. En veel lipide-nanodeeltjes worden niet gemakkelijk afgebroken in het lichaam, dus ze kunnen giftige ophoping in de lever veroorzaken. “We gaan toepassingen [voor mRNA-medicijnen] vinden”, zegt Heartlein, maar “het is misschien niet zo breed toepasbaar aan het eind van de dag als mensen denken.”

Hoge erkent dat sommige aandoeningen verboden kunnen zijn voor mRNA-medicijnen, simpelweg omdat ze hogere eiwitniveaus nodig hebben dan het mRNA kan maken bij een veilige dosis. Spierdystrofieën of huidaandoeningen waarbij patiënten bijvoorbeeld een belangrijk structureel eiwit missen, zijn een lange kans. “Veel mensen denken dat gentherapie misschien de enige oplossing is voor sommige van deze ziekten. En zeker voor sommige van hen”, zegt hij.

Moderna ontwikkelt afgiftesystemen die de toxiciteit kunnen beperken. Onder de gepatenteerde nanodeeltjes bevindt zich een familie van gemanipuleerde lipiden waarvan de wetenschappers hebben vastgesteld dat ze beter biologisch afbreekbaar zijn – en dus beter te verdragen bij hogere doses – dan bestaande formuleringen. Een afzonderlijk “leveringsinnovatie”-team ontwikkelt niet-lipide-formuleringen, zoals polymeren die vaste, poreuze structuren vormen afgewisseld met mRNA.

Pangalos van AstraZeneca zegt dat zijn groep zijn zinnen heeft gezet op mRNA-medicijnen voor chronisch gebruik, en verwacht dat een medicijn dat bedoeld is voor herhaalde dosering in de komende 18 maanden in proeven zal komen. Maar Moderna moest zich terugtrekken uit optimistische voorspellingen over een samenwerking met Alexion voor de behandeling van een zeldzame ziekte, het Crigler-Najjar-syndroom. De mRNA-behandeling zou coderen voor een enzym dat bilirubine afbreekt, een giftige stof die zich ophoopt in het bloed van patiënten. Voordat het kan worden getest op mensen, moeten de bedrijven er zeker van zijn dat de dosis die nodig is om de ziekte te beïnvloeden, vele malen lager is dan de dosis die toxiciteit veroorzaakt.

In 2015 voorspelden Moderna en Alexion dat het medicijn in 2016 zou doorgaan naar klinische proeven, maar eind vorig jaar lieten ze investeerders weten dat de proeven zouden worden uitgesteld, zodat de formulering kon worden geoptimaliseerd. “Grootschalig gefinancierde Moderna raakt veiligheidsproblemen”, kondigde een artikel aan dat door STAT was gepubliceerd nadat Bancel het medicijn uit de presentatie van vorige maand had weggelaten.

Een gemiste mijlpaal, vooral in preklinische studies, duidt nauwelijks op een catastrofe, zegt Eric Schmidt, een biotech-analist bij Cowen Group in New York City. “Ik ben gewoon verbaasd over het drama rond de situatie”, zegt hij. “Waarom wordt het in de populaire pers anders behandeld omdat dit bedrijf erin is geslaagd geld in te zamelen?” Dat is misschien de prijs van Moderna’s eenhoornstatus: hoe hoger de hoop is op een nieuwe behandelingsaanpak, hoe meer gevolgen de wratten en blunders worden.

Maar rijkdom en geheimhouding kunnen ook beschermend zijn. Misschien, zoals Moore en Hoge tijdens hun ochtendbijeenkomst concludeerden, hoef je de hypecurve van Gartner niet op en neer te rijden als je de grootste tegenslagen kunt verwerken voordat het publiek ze ooit ziet.

De meeste kleine biotechbedrijven moeten elke stap van hun vroege onderzoek publiceren in een strijd om geld in te zamelen, merkt Moore op. “Dan krijgen mensen alle mislukkingen te zien. We hebben mislukkingen gehad. We zijn doodlopende wegen ingegaan. Maar omdat we erover stil zijn geweest, heeft niemand dat gezien”, zegt ze. “Daarom denk ik dat we op de helling van verlichting zullen eindigen zonder het dal van desillusie te passeren.”

https://www.science.org/content/article/mysterious-2-billion-biotech-revealing-secrets-behind-its-new-drugs-and-vaccines